СИГНАЛЬНЫЕ МОЛЕКУЛЫ, УЧАСТВУЮЩИЕ В НЕЙРОГЕНЕЗЕ
Notch – семейство сигнальных белков, структурно схожих с эпидермальным ростовым фактором (EGF). Notch представляют собой варианты трансмембранных рецепторов, активация которых стимулирует дифференцировку прогениторных клеток. Трансдукторная сеть Notch причастна ко многим процессам межклеточных взаимодействий, включая нейрогенез в эмбриональном и зрелом мозге. Комбинация этих сигнальных молекул вовлечена в поддержание недифференцированных нейральных прогениторов.
83
Wnt – сигнальный белок, обозначаемый как комбинация Wg (wingless) и гомологичного гена Int. Семейство Wnt экспрессирует множество других сигнальных белков; участвует в регуляции эмбрионального развития. Канонический путь метаболизма Wnt связан с изменением концентрации бета-катенина, регулирующего функцию некоторых генов в ядре клетки.
Бета-катенин (β-catenin) – относится к белкам, выполняющим адгезивный контекст. Бетакатенин играет важную роль в процессах эмбрионального и постнатального развития клеток. При последовательной экспрессии Wnt-Frizzled-β-catenin последний транслоцируется в ядро клетки.
Ascl1 (Achaete-scute complex homolog1). Транскрипционный регулятор; участвует в первичных стадиях трансформации нейральных предшественников.
CDK5 (Cyclin-dependent kinase 5). Ферментный белок из семейства циклин-зависимых киназ. Сигнальный фактор трансформации нейральных прогениторов; взаимодействует с рилином, регулятором миграции нейронов. CDK5 может контролировать активацию NMDA- и дофаминовых рецепторов, влияя на синаптическую пластичность.
Гамма-секретаза (γ-secretase) – внутримембранная протеаза, расщепляющая трансмембранные белки. Основным субстратом служит амилоидных белковый предшественник (АРР), гидролиз которого приводит к образованию «неправильной» фибриллярной формы - источника амилоидных бляшек. Гамма-секретаза играет важную роль в процессинге белков Notch, плейотропных сигнальных молекул нейрогенеза.
DISC1 (Disrupted in Schizophrenia, «Нарушенный при шизофрении») - белок, кодируемый одноимённым геном. Мутации этого белка, связаны с шизофренией и с другими психическими расстройствами. DISC1 взаимодействует с белками, регулирующими рост клеток и их миграцию; участвует в аксональном транспорте молекул. Наивысший уровень DISC1 в мозге наблюдается на поздних этапах эмбрионального развития коры головного мозга.
Neurogenin-2. Белок, кодируемый геном NEUROG2. Образование нейронов глутаматергического фенотипа в ольфакторной луковице происходит из прогениторов, меченых NEUROG2. Служит звеном транскрипторного каскада, включающего другие белки (Pax6, Tbr1, Tbr2), в процесс нейрогенеза в зубчатой извилине гиппокампа и в неокортексе.
CREB (Cyclic AMP-responsive element binding protein). Ключевой сигнальный белок который связывается с определенными «локусами» ДНК, регулируя транскрипцию соответствующих генов. Опосредует активацию сигнальных молекул: c-fos, нейротрофина BDNF, тирозингидроксилазы, энкефалина, кортиколиберина. CREB инициирует активность генов, обеспечивающих рост сенсорных нейронов и контакт с моторными нейронами. Сигнальная
84
миссия CREB сопряжена с регуляцией нейрональной пластичности, пространственной и долговременной памяти.
МикроРНК (miRNA) – короткие молекулы РНК, включающие около 22 нуклеотидов. Контролируют уровень белков, ответственных за реализацию многих основных процессов – от эмбрионального развития и иммунного ответа до адаптивных функций головного мозга. Нейрональный синтез белков, определяющих когнитивные процессы сопряжен с изменениями уровня микроРНК: увеличенный уровень этих молекул ограничивает синтез «шумовых» белков в нейроне, не участвующих в формировании памяти. Однако, изменения в структуре микроРНК могут стать предпосылками к формированию нейродегенеративных заболеваний. МикроРНК участвуют во всех стадиях нейрогенеза (пролиферации, дифференцировки и созревания нейробластов), включая стимуляцию нейрогенеза при ишемии мозга. Выявлено несколько десятков молекул микроРНК, которые контролируют различные фазы нейрогенеза взрослого мозга.